Презентация Чулковой С.В.



  • Возможности
    повышения эффективности комплексного лечения распространенного
    рака желудка фитоадаптогеном

  • В структуре заболеваемости и смертности среди различных злокачественных опухолей в Российской Федерации рак желудка (РЖ) занимает одно из лидирующих мест. Подавляющее большинство пациентов поступают в лечебные учреждения с генерализованными формами опухолевого процесса, при этом удельный вес IV стадии составляет 50-57%, а средняя продолжительность жизни людей при этом исчисляется несколькими месяцами.

    В лечении РЖ широко используются комбинации хирургических и химиотерапевтических методов. Вместе с тем разработка патогенетически обоснованных методов повышения эффективности химио- и хирургического лечения РЖ остается актуальной проблемой.

    Исследования последних лет показали, что наряду с химиотерапевтическими препаратами онкология нуждается в средствах, принципиально отличных от цитостатиков – средствах нетоксичных, направленных не только на регуляцию стрессорного синдрома, вызванного современными методами лечения опухолевых заболеваний, но и на улучшение качества жизни и ее продление после специфического лечения. В решении этой проблемы перспективными являются фитоадаптогены. Накоплен богатый экспериментальный и клинический материал, свидетельствующий о лечебно-профилактических свойствах отдельных адаптогенов в отношении онкологических заболеваний. Действие их направлено на усиление антибластомной эффективности специфической терапии и ослабление ее токсического действия на организм, а также на различные защитные системы организма.


  • Цель исследования

     

     

    коррекция иммунобиологических показателей (иммунного и антиоксидантного статуса, уровня гормона кортизола и опухолеассоциированных маркеров) с помощью ФМ-40 и оценка его эффективности в комплексном лечении больных распространенным РЖ.


  • Задачи

     

     

    • Исследование влияния ФМ-40 на интерфероногенез лимфоцитов больных распространенным РЖ in vitro.

    • Определение воздействия ФМ-40 на показатели иммунного, антиоксидантного статуса и уровня гормона кортизола у больных распространенным РЖ.

    • Изучение влияния ФМ-40 на уровни онкомаркеров РЭА, СА 19-9 у больных распространенным РЖ.

    • Оценка возможности использования фитоадаптогена в комплексной терапии у больных распространенным РЖ, прошедших хирургическое лечение, а также хирургическое лечение с последующей полихимиотерапией.


  • Материалы

     

    82 больных с верифицированным диагнозом РЖ от 26 до 77 лет (средний возраст 59 лет)

     

     

    • 1 группа (основная), 19 человек – больные РЖ, принимавшие ФМ-40 на протяжении всего основного лечения, включая предоперационный период (7дней), (операция + ПХТ).

    • 2 группа (контрольная), 20 человек – больные РЖ, не принимавшие ФМ-40 на протяжении всего основного лечения (операция + ПХТ).

    • 3 группа (основная), 16 человек – больные РЖ, которым было выполнено оперативное вмешательство, принимавшие ФМ-40, включая пред- (7 дней) и послеоперационный периоды курсами.

    • 4 группа (контрольная), 27 человек – больные РЖ, которым было выполнено только оперативное вмешательство, не принимавшие ФМ-40.

  • Подавляющую часть новообразований желудка составляла аденокарцинома различной степени дифференцировки – 59 больных (70%). Перстневидноклеточный рак отмечен в 20 случаях (24%), а на долю недифференцированного рака приходилось 3 случая (6%). В большинстве случаев больным были выполнены операции гастрэктомии – 27, гастрэктомии со спленэктомией – 29. Паллиативный характер операции у 57 (69,5%) больных был обусловлен наличием отдаленных метастазов [гематогенные метастазы наблюдались у 15 (26,4%) больных, лимфогенные у 13 (22,8%) больных, имплантационные метастазы и диссеминация по брюшине выявлялись у 29 (50,8%)], у 10 (12,2%) больных прорастанием опухоли в соседние органы, наличием опухолевых клеток по линии резекции – 15 (18,3%) больных. Клинические исследования проводились в хирургическом отделении абдоминальной онкологии РОНЦ РАМН, определение опухолеассоциированных маркеров в лаборатории «Медбиоспектр», определение иммунного статуса совместно с лабораторией иммунофармакологии РОНЦ РАМН, антиоксидантного статуса в клинико- диагностической лаборатории РОНЦ РАМН, интерферонового статуса- в отделе интерферонов и цитокинов- НИИЭиМ им. Н.Ф. Гамалеи.


    Распределение больных распространенным РЖ по характеру опухолевого процесса


  • Фитомикс-40

    Натуральный экстракт на основе сорока целебных растений, включая женьшень, золотой корень, элеутерококк, лимонник, чистотел, можжевельник, пижму, зверобой, ягоды боярышника, шиповника, черники и др. В эксперименте доказан антипролиферативный эффект Фитомикса-40 на клетках культуры CaOv (аденокарциномы яичников), на культурах клеток гипернефромы человека и рака шейки матки. Исследования, проведенные на модели метастазирующей опухоли (карциномы Льюис) выявили антиметастатические свойства Фитомикса-40. Выявлено иммуномодулирующее действие Фитомикса-40 in vitro по способности нормализовать экспрессию дифференцировочных антигенов лимфоцитов онкологических больных. В клинических исследованиях получены лечебные эффекты Фитомикса-40 в отношении доброкачественной гиперплазии предстательной железы и оральной лейкоплакии. При этом определено иммуномодулирующее, в том числе интерфероногенное действие, антистрессорное, антиоксидантное, антимутагенное и гормономодулирующее влияние фитоадаптогена. Выявлена способность комплексной фитомикстуры регулировать межклеточные взаимодействия в ткани-мишени, усиливая экспрессию молекул адгезии на эффекторных клетках иммунной системы. Отмечено отсутствие индивидуальной резистентности и толерантности к Фитомиксу-40.

  • На первом этапе работы нами было исследовано влияние Фитомикса-40 на интерфероногенез клеток крови больных распространенным раком желудка in vitro. Выработка интерферона клетками крови больных распространенным РЖ под воздействием ФМ-40 в результате неспецифической индукции превышала проявляемую известными индукторами интерферона (ридостин, неовир, амиксин, циклоферон).


    Индукция интерфероногенеза лимфоцитов больных распространенным РЖ под влиянием различных препаратов in vitro (n = 17)

    *- значения представлены в ед. log2 (титр-1)

  • Для более полной характеристики интерфероногенной активности ФМ-40 было проведено сравнение количества больных, клетки крови которых отвечают выработкой ИФН на введение фитоадаптогена, а также препаратов ИФН и его индукторов. Определено, что от 30 до 85% пациентов проявили резистентность к теституемым индукторам интерферона, в то время как 100% больных РЖ оказались чувствительны к ФМ-40.


    Чувствительность лимфоцитов крови больных распространенным РЖ к препаратам ИНФ и его индукторам in vitro (n = 17)

  • На следующем этапе работы нами исследовано влияния курсового приема Фитомикса-40 на показатели иммунного статуса больных распространенным раком желудка. Больные раком желудка принимали Фитомикс-40 per os в дозе 45 мл/сут по следующей схеме: 15 мл препарата (+ 5 мл воды) за 15-20 мин до еды 3 раза в день. Курс приема препарата составил 1,5 месяца. В результате курсового применения ФМ-40 у пациентов была отмечена улучшение показателей иммунного статуса: увеличение Т-лимфоцитов (CD3), хелперов-индукторов (CD4), нормализация числа Т-супрессоров, рост хелперно-супрессорного соотношения (CD4/CD8), восстановление показателей гуморального иммунитета (CD20 и HLA-DR), и естественной резистентности (CD16 и CD11b), усиление экспрессии лейкоцитарных адгезионных молекул (CD11b, CD18).


    Иммунный статус больных распространенным РЖ на фоне приема ФМ-40

    р1 - достоверность различий до/после операции; р2 - достоверность различий после операции/после ПХТ; р3 - достоверность различий до операции/после ПХТ;

  • Изучение состояния антиоксидантного статуса у больных распространенным РЖ выявило, что у подавляющего большинства повышено содержание в сыворотке крови цитотоксического продукта липидной пероксидации - малонового диальдегида. В то же время обнаружены высокий уровень глутатиона и повышенная активность СОД (по верхней границе нормы). Это свидетельствует о нарушении регуляции процесса ПОЛ и преобладании прооксидантных процессов над антиоксидантными, а также приводит к развитию эндотоксикоза организма, который усугубляется на фоне проводимого лечения в контрольных группах. Включение в терапию фитоадаптогена приводило к подавлению интенсивности перекисного окисления липидов, что выражалось в достоверном уменьшении малонового диальдегида до нормальных значений. Вместе с тем препарат увеличивал антиоксидантный потенциал организма, отмечено повышение содержания глютатиона, снижении активности глютатионтрансферазы, супероксиддисмутазы и каталазы.


    Показатели антиоксидантного статуса больных распространенным РЖ на фоне приема ФМ-40

  • Исследование иммунологических показателей больных распространенным раком желудка показало, что средние значения большинства показателей пациентов находились ниже или едва достигали нижнего предела нормы. Иными словами, для данной выборки больных правомочно говорить об отклонениях различных звеньев иммунитета от физиологической нормы. Полученные результаты подтверждают данные литературы о снижении иммунореактивности организма онкологического больного на поздних стадиях развития заболевания. После применения ФМ-40 у больных отмечалась улучшение показателей иммунного статуса. Положительные изменения касались всех изученных показателей и выражались в увеличении общего числа Т- и В-лимфоцитов, макрофагов и NK-клеток, восстановлении иммунорегуляторных взаимоотношений между субпопуляциями Т-лимфоцитов, усилении экспрессии рецепторов к интерлейкину-2. Вместе с тем выявлена способность ФМ-40 стимулировать экспрессию лейкоцитарных интегринов (LFA-1, Mac-1), являющихся лигандами межклеточных молекул адгезии ICAM 1/3 и обеспечивающих контактное взаимодействие иммунных эффекторов с клетками-мишенями. Этим взаимодействиям придается существенное значение для процесса лизиса опухолевых клеток. Показано, что значительное снижение экспрессии молекул адгезии в опухолевых клетках является специфической и существенной характеристикой неоплазии, поскольку повышение уровня экспрессии молекул адгезии, в высокой мере, усиливает уязвимость опухолевых клеток для иммунных эффекторов. И, наоборот, ингибирование активации экспрессии молекул адгезии с помошью моноклональных антител против CD54 (ICAM-1), CD58 (LFA-3), CD18 (?-цепь LFA-1) подавляет пролиферацию Т-лимфоцитов, в том числе Т-хелперов, стимулирует Т-супрессорные лимфоциты и блокирует лизис клеток мишеней Т-лимфоцитами, натуральными киллерами, лимфокин-активированными клетками, макрофагами, нейтрофилами. У больных, в комплексном лечении которых не применялся ФМ-40 (группы контроля), иммунологические показатели как после операции, так и по завершении дополнительной химиотерапии оставались на исходном уровне.

  • Наряду с этим, нами выявлено, что исходная концентрация гормона кортизола в сыворотке крови у больных распространенным РЖ превышала физиологическую норму. что коррелирует с выявленной у них иммунодепрессией. Применение ФМ-40 приводило к снижению уровня кортизола в сыворотке крови больных РЖ. Иными словами, антистрессорное действие ФМ-40, наблюдаемое в основных группах, выражалось в сохранении уровня кортизола в рамках физиологической нормы на всем протяжении комплексного лечения больных.


    Уровень кортизола в сыворотке крови больных распространенным РЖ на фоне приема ФМ-40

    р1 - достоверность различий до/после операции; р2 - достоверность различий после операции/после ПХТ; р3 - достоверность различий до операции/после ПХТ;

  • Результаты исследовании в контрольных группах показали, что после операции концентрация кортизола в периферической крови стала нарастать и в среднем достигла 892,4±42,4 nМоль/мл. По окончании лечения показатели кортизола возросли и составили 910±49,3 nМоль/мл. на всем протяжении комплексного лечения больных.


    Уровень кортизола в сыворотке крови больных распространенным РЖ контрольных групп

    р1 - достоверность различий до/после операции; р2 - достоверность различий после операции/после ПХТ

  • В работе были исследованы уровни опухолеассоциированных антигенов у больных распространенным РЖ, которые до лечения были в несколько раз выше верхней границы нормы. В основных группах уже после операции концентрации РЭА и СА 19-9 в крови снизились, достигнув нормы по окончании химиотерапии, что может свидетельствовать о стабилизации опухолевого процесса (что согласуется с литературными данными). В то же время в контрольных группах уровни антигенов РЭА и СА 19-9 возросли на фоне проводимого лечения, отражая дальнейшее развитие злокачественного процесса.


    Уровень опухолеассоциированных антигенов РЭА, СА 19-9 в сыворотке крови больных распространенным РЖ на фоне приема ФМ-40

    р1 - достоверность различий до/после операции, СА 19-9, р1 = 0,047

  • Нами были проанализированы отдаленные результаты комплексного лечения больных распространенным РЖ с применением ФМ-40 и без использования ФМ-40. На данном таблицы представлена продолжительность жизни больных. Средняя продолжительность жизни в 1 основной группе (операция + ПХТ + ФМ-40) составила 12,4 мес., тогда как в контрольной группе больных наблюдались другие результаты (5,7 мес). Во второй основной группе средняя продолжительность жизни больных, перенесших операцию на фоне приема ФМ-40, составила 15,5 мес, тогда как в группе сравнения (больные, получившие только хирургическое лечение) составила 5,8 мес.


    Выживаемость больных распространенным РЖ при использовании ФМ-40

  • Вместе с тем представлены "кривые выживаемости" при комплексном лечении больных распространенным РЖ. Как видно из графика, 1- и 3-летняя выживаемость больных РЖ, принимавших ФМ-40 на протяжении основного лечения (группа 1) составила 53% и 12 % соответственно. В группе сравнения (группа 2) лишь 22% больных пережили 1-летний срок. Подавляющее большинство больных погибало в первый год после перенесенного лечения.


    Выживаемость больных распространенным РЖ при комплексном лечении

  • Показатели выживаемости больных распространенным РЖ при хирургическом лечении с применением и без использования ФМ-40 были следующими: 1-летняя выживаемость больных, которые принимали ФМ-40 на протяжении основного лечения (группа 3), составила 68 %. Тогда как в контрольной группе (больные, получившие только хирургическое лечение – группа 4) один год пережило всего лишь 28% больных.


    Выживаемость больных распространенным РЖ при хирургическом лечении

  • Вместе с тем применение ФМ-40 в комплексном лечении больных распространенным РЖ позволило добиться более полного проведения количества курсов ПХТ. Так, в 1 группе больных, получавших на фоне основного лечения ФМ-40, количество проведенных курсов ПХТ составило 73, что в среднем – 3,8/чел., и по сравнению с контрольной группой больше почти в два раза.


    Влияние ФМ-40 на количество проведенных курсов полихимиотерапии больных распространенным РЖ

  • Проведенное исследование показало коррекцию показателей иммунного, гормонального, антиоксидантного статусов в процессе комплексного лечения, а также позволило добиться некоторого увеличения продолжительности жизни у больных распространенным РЖ.


  • Заключение

    Распространенный РЖ сопровождается комплексом нарушений иммуного (в том числе адгезионных взаимодействий), антиоксидантного статусов, а также повышением содержания гормона кортизола и уровня онкомаркеров (РЭА и СА 19-9). ФМ-40 проявляет антиоксидантное, иммуномодулирующие, в том числе интерфероногенное и адгезиогенное действие, а также снижает уровень гормона кортизола и онкомаркера СА 19-9 в крови больных распространенным РЖ. Таким образом, использование ФМ-40 в комплексном лечении больных распространенным РЖ способствует продлению жизни тяжелых онкологических больных и улучшению её качества.